Durante décadas, imunologistas tentaram entender por que algumas células do sistema imune — capazes de reconhecer moléculas do próprio corpo — permanecem silenciosas, enquanto outras acabam desencadeando doenças autoimunes devastadoras. Agora, um novo estudo publicado neste domingo (8), na revista científica Nature Communications identifica um mecanismo molecular central que ajuda a manter esse delicado equilíbrio.

A pesquisa mostra que uma proteína chamada Lyn funciona como um “freio molecular” essencial para impedir que certas células B autoreativas se ativem e produzam autoanticorpos. Quando essa proteína deixa de funcionar corretamente, essas células podem escapar do controle e contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes.

O trabalho foi conduzido por cientistas da University of Colorado School of Medicine e liderado pelo imunologista Andrew Getahun, em colaboração com Brigita E. Fiske e colegas.

“Descobrimos que a proteína Lyn é essencial para estabelecer e manter o estado de anergia das células B — um estado no qual células potencialmente perigosas permanecem funcionalmente silenciosas”, disse Getahun, autor correspondente do estudo.

As células B são componentes fundamentais do sistema imune adaptativo. Elas produzem anticorpos capazes de reconhecer vírus, bactérias e outros patógenos. No entanto, durante seu desenvolvimento, algumas dessas células acabam adquirindo receptores que também reconhecem moléculas do próprio organismo.

Para evitar ataques ao próprio corpo, o sistema imune dispõe de vários mecanismos de tolerância. Um dos mais comuns é chamado anergia das células B — um estado em que essas células permanecem vivas, mas incapazes de responder a estímulos imunológicos.

O novo estudo demonstra que a proteína Lyn desempenha um papel central na criação e manutenção desse estado.

“Sem Lyn, essas células deixam de permanecer silenciosas”, explicou Fiske, primeira autora do trabalho. “Elas recuperam a capacidade de responder a estímulos e podem começar a produzir autoanticorpos.”

Para desvendar o papel da proteína, os pesquisadores desenvolveram um modelo genético em camundongos que permitiu remover o gene responsável pela produção de Lyn apenas em células B e em momentos específicos da vida do animal.

Esse desenho experimental permitiu observar diretamente o que acontece quando a proteína desaparece de células B já maduras.

Os resultados foram claros: sem Lyn, células B autoreativas voltaram a responder a estímulos e passaram a ativar vias de sinalização associadas à ativação imunológica.

Em particular, os pesquisadores observaram uma forte ativação de uma via molecular conhecida como PI3K, responsável por amplificar sinais celulares.

“Descobrimos que Lyn mantém essas células sob controle principalmente ao suprimir a sinalização dependente de PI3K”, disse Getahun. “Quando essa supressão desaparece, o freio molecular é removido.”

O estudo também mostrou que a anergia das células B depende de dois mecanismos combinados.

O primeiro é a redução da expressão do receptor IgM na superfície dessas células. Isso diminui sua sensibilidade a estímulos.

O segundo, e talvez mais importante, é a supressão ativa da sinalização intracelular, mediada pela proteína Lyn.

Essa proteína ativa outras moléculas reguladoras — como as fosfatases SHIP-1 e SHP-1 — que reduzem a intensidade dos sinais enviados pelos receptores das células B.

Quando Lyn foi removida, os pesquisadores observaram que essas moléculas reguladoras deixaram de funcionar adequadamente, permitindo que a sinalização celular voltasse a ocorrer.

O papel de Lyn já havia sido associado anteriormente a doenças autoimunes. Animais geneticamente deficientes nessa proteína desenvolvem sintomas semelhantes ao lúpus, incluindo produção de autoanticorpos e inflamação sistêmica.

O novo estudo ajuda a explicar por que isso acontece.

Segundo os pesquisadores, a ausência ou disfunção da proteína impede que certas células B autoreativas entrem no estado de anergia — ou as faz sair dele.

Esse mecanismo pode contribuir diretamente para doenças como: systemic Lupus Erythematosus, rheumatoid Arthritis e sjögren's Syndrome.

“Essas descobertas sugerem que falhas na regulação mediada por Lyn podem permitir que células autoreativas participem do desenvolvimento de doenças autoimunes”, disse Getahun.

Curiosamente, os cientistas também descobriram que a perda de Lyn não leva automaticamente a uma resposta imune massiva.

Em alguns experimentos, as células autoreativas ativadas tiveram dificuldade em sobreviver ou se expandir.

Isso indica que o sistema imune possui vários níveis de controle redundantes.

“Mesmo quando a anergia é quebrada, essas células podem ter menor aptidão ou serem eliminadas”, explicou Getahun.

No entanto, em situações nas quais outras vias regulatórias também estejam comprometidas — como ocorre em certas predisposições genéticas — o risco de autoimunidade pode aumentar significativamente.

Para os pesquisadores, compreender melhor como a proteína Lyn regula essas redes moleculares pode abrir caminho para novas abordagens terapêuticas.

Fármacos capazes de restaurar ou imitar essa regulação poderiam ajudar a controlar respostas autoimunes sem suprimir completamente o sistema imune.

“Nosso trabalho mostra que a manutenção da tolerância imunológica depende de mecanismos ativos e contínuos”, disse Fiske. “Quando esses mecanismos falham, células potencialmente perigosas podem escapar do controle.”

Para os cientistas, o estudo reforça a ideia de que a autoimunidade não surge apenas da presença de células autoreativas — algo comum no organismo —, mas do colapso dos sistemas que normalmente as mantêm em silêncio.

“É o equilíbrio entre ativação e controle que define a saúde imunológica”, concluiu Getahun.